Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用程序及靶向干预策略

常会染色体显性多绒毛肾病症（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常会见的遗传性肾病症，发病症率达为1/500~1/1000，诊断表现为双侧肾绒毛肿进行性拓展，导致肾特性衰退，达总数病患60岁前进入终末期肾病症。最新的数据归纳表明，与出现异常会的肾脏上皮蛋白相比之下，绒毛泡上皮蛋白的一个主要蛋白病症理学变化是肝细胞形态和特性的所致，进而导致降解受压（oxidative stress）技术水平急剧下降，但ADPKD中的降解转化成稳态失衡在疟疾愈演愈烈发展中的的作用及其选择性仍不清楚，也缺乏针对性的治疗法方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与临沂省立医院循环系统PET中的心熊晖主任合作于Science Translational Medicine撰写篇名“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该数据归纳提出ADPKD发病症的“降解转化成稳态失衡”学说，并建立了靶向活化NRF2特异性的抗降解通道的干预策略。

数据归纳医务人员首先通过蛋白三组学比较出现异常会血清和ADPKD血清肾脏三组织，相比之下，在ADPKD血清肾脏三组织中的，众多抗降解激酶和抑制分子会传达下降，而这其中的多数为抗降解特异性因子NRF2河口的靶基因。全面的归纳辨认出，NRF2在ADPKD血清和病患肾脏三组织中的传达下降，而且，其下降与三组织中的降解应激技术水平呈线性关系，与疟疾进展呈正相关。这一结果若有，NRF2特异性的抗降解通道的所致，很有可能是导致绒毛泡上皮蛋白降解受压技术水平急剧下降以及疟疾愈演愈烈发展的状况。

ADPKD中的NRF2的两个过降解物通道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，导致NRF2的蛋白稳定性增加，从而促进NRF2过降解物。通过多种ADPKD血清模型的特性学数据归纳，数据归纳医务人员辨认出，敲低Nrf2导致疟疾进展较慢，而运用于NRF2的激动剂则可以适当延缓疟疾的进展。

以往的数据归纳辨认出，NRF2作为特异性因子，其发挥作用是通过相结合在靶基因的特异性第一区，进而特异性基因的传达。数据归纳医务人员相结合特异性三组、表观三组等多三组学数据归纳手段，辨认出NRF2在全基因三组范围主要是相结合在基因的增强子第一区，而相结合在特异性第一区的则不足5%。药物特异性NRF2传达后，NRF2招募核酸乙酰化激酶P300，主要增加了增强子第一区核酸的乙酰化技术水平，进而特异性增强子，上调增强子驱动的河口靶特异性。全面蛋白序列和有机体试验的归纳相比之下，NRF2具一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外愈演愈烈相变（phase separation），而其相变特性对于招募特异性共五特异性因子和特异性靶特异性都是必须的。

综上，该数据归纳探究了ADPKD中的NRF2特异性的抗降解通道下调的选择性，解出了降解转化成稳态失衡在出现异常会蛋白绒毛性转变成过程中的的重要作用及其选择性，提出了靶向特异性NRF2用于疟疾治疗法的试验框架。托伐普坦是在此之前诊断治疗法ADPKD的唯一药物，但该药价格昂贵，伴有多尿，口渴等多种药物，并有潜在的消化系统毒性，因此针对ADPKD的长时间治疗法急需非常会安全适当的药物。该临时工中的运用于的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、菜花等，这一数据归纳若有通过调整饮食可改善肾脏特性，延缓疟疾的进展，为ADPKD的治疗法提供了一个全新的安全适当的长时间策略，具极佳的诊断转变成实用性。同时，有机体分子会选择性的论述，也前所未有的多样化了教育领域内对于NRF2这一重要的特异性因子发挥作用的分子会选择性的认识，对于降解应激、生物体大分子会相变的特性和选择性以及特异性抑制等教育领域都有极佳的参考实用性。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.